Artículos originales  
Estudios exclusivos e inéditos, seleccionados con rigurosidad cienꢀfica y revisados por pares.  
Efectividad de refuerzos homólogos y heterólogos luego de esquemas  
primarios con Sputnik V, Astra-Zeneca y Sinopharm durante el período ómicron  
en adultos mayores de 50 años en la provincia de Buenos Aires  
Effectiveness of homologous and heterologous boosters after primary regimens  
with Sputnik V, AstraZeneca, and Sinopharm during the omicron variant period  
in adults over 50 years old in the province of Buenos Aires  
Soledad González  
Médica, Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos  
Aires, La Plata, Argentina  
Resumen  
Objetivo: Evaluar la efectividad de esquemas primarios de Sputnik V, Astra-Zeneca, Sinopharm o  
combinaciones heterólogas seguidos de refuerzos a vector viral (Sputnik V, Astra-Zeneca) o ARNm  
(Pfizer-BioNTech, Moderna) frente a infecciones, hospitalizaciones y muertes por SARS-CoV-2.  
Material y métodos: Estudio de casos y controles con test negativo realizado en la provincia de  
Buenos Aires, durante el predominio de ómicron BA.1, que incluyó individuos ≥ 50 años con test  
positivo para SARS-CoV-2 que habían recibido 2 o 3 dosis de vacunas. Se registraron infecciones,  
hospitalizaciones y muertes después de administrar refuerzos con Sputnik V, Astra-Zeneca o ARNm.  
Resultados: De 422 124 personas analizadas para SARS-Cov-2, 221 993 (52.5%) presentaron test  
positivos; 190 884 (45.2%) y 231.260 (54.8%) recibieron esquemas de vacunación de 2 y 3 dosis,  
respectivamente. Los esquemas primarios con Astra-Zeneca, Sputnik V o vector viral, combinados  
con un refuerzo a vector viral, mostraron protección contra infecciones (OR: 0.94 [0.92 a 0.97]),  
hospitalizaciones (OR: 0.30 [0.26 a 0.35]) y muertes (OR: 0.29 [0.25 a 0.33]. Los esquemas primarios  
con Astra-Zeneca y Sputnik V más refuerzo de ARNm, o con Sinopharm más refuerzo de ARNm  
o vector viral otorgaron protección adicional contra infecciones (OR: 0.70 [0.68 a 0.71]). Hubo un  
efecto protector frente a hospitalizaciones y muertes (OR: 0.26 [0.22 a 0.31] y 0.22 [0.18 a 0.25]) en  
todos los casos. Conclusiones: Durante el predominio de ómicron, los refuerzos heterólogos con  
vacunas a vector viral y de ARNm, posteriores a los esquemas primarios de Sputnik V, Astra-Zeneca,  
Sinopharm o heterólogos, podrían proporcionar mejor protección y mayor duración del efecto contra  
la muerte en personas mayores de 50 años, en comparación con refuerzos homólogos.  
Santiago Olszevicki  
Máster en Ciencias, Ministerio de Salud de la Provincia  
de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Alejandra Gaiano  
Médico, Maestría en Salud Pública, Ministerio de Salud  
de la Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Martín Salazar  
Médico, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad  
Nacional de La Plata, La Plata, Argentina  
Ana Nina Varela Baino  
Médica, Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos  
Aires, La Plata, Argentina  
Lorena Regairaz  
Médica, Servicio de Inmunología, Hospital de Niños  
Sor María Ludovica, La Plata, Buenos Aires  
Palabras clave: vacunas COVID-19, refuerzos homólogos, refuerzos heterólogos, ómicron  
Érika Barkel  
Licenciada en Ciencias, Ministerio de Salud de la  
Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Abstract  
Teresa Varela  
Objective: To evaluate the effectiveness of primary vaccination regimens involving Sputnik V, Astra-  
Zeneca, Sinopharm, or heterologous combinations followed by viral vector boosters (Sputnik V, As-  
traZeneca) or mRNA boosters (Pfizer-BioNTech, Moderna) against infections, hospitalizations and  
deaths caused by SARS-CoV-2. Material and methods: Case-control studies with negative tests  
conducted in the Buenos Aires province during the Omicron BA.1 predominance. The study included  
patients ≥ 50 years of age, who tested positive for SARS-CoV-2 and had received two or three doses  
of vaccines. Infections, hospitalizations, and deaths were registered following the administration of  
Sputnik V, AstraZeneca, or mRNA boosters. Findings: Out of 422 124 people tested for SARS-Cov-2,  
221 993 (52.5%) had positive test results; 190,884 (45.2%) and 231 260 (54.8%) received two-dose  
and three-dose vaccination schemes, respectively. Primary regimens with AstraZeneca, Sputnik V,  
or viral vector, combined with a viral vector booster demonstrated protection against infections (OR  
0.94 [0.92 to 0.97]), hospitalizations (OR 0.30 [0.26 to 0.35]) and deaths (OR 0.29 [0.25 to 0.33].  
Primary regimens with AstraZeneca and Sputnik V combined with mRNA boosters, as well as pri-  
mary schemes with Sinopharm combined with mRNA or viral vectored boosters showed additional  
protection against infections (OR 0.70 [0.68 to 0.71]). There was a protective effect against hospi-  
talizations and deaths (OR 0.26 [0.22-0.31] and 0.22 [0.18 -0.25]) in all cases. Conclusions: During  
Omicron predominance, heterologous boosters with viral-vector and mRNA vaccines, administered  
after Sputnik V, AstraZeneca, Sinopharm, or heterologous primary regimens, could provide enhanced  
protection and prolonged effectiveness against mortality in individuals aged ≥ 50, compared to ho-  
mologous boosters.  
Médica, Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos  
Aires, La Plata, Argentina  
Verónica González  
Maestría en Salud Pública, Directora de investigación  
y Cooperación Técnica, Ministerio de Salud de la  
Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Santiago Pesci  
Licenciado en Economía, Profesor, Ministerio de Salud  
de la Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Lupe Marín  
Maestría en Ciencias, Ministerio de Salud de la  
Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Juan Ignacio Irassar  
Maestría en Ciencias, Ministerio de Salud de la  
Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Leticia Ceriani  
Psicóloga, Ministerio de Salud de la Provincia de  
Buenos Aires, La Plata, Argentina  
Keywords: COVID-19 vaccines, homologous boosters, heterologous boosters, omicron  
Enio García  
Farmacéutico, Maestría en Salud Pública, Ministerio  
de Salud de la Provincia de Buenos Aires, La Plata,  
Argentina  
Introducción  
Nicolás Kreplak  
Médico, Maestría en Salud Pública, Ministerio de Salud  
de la Provincia de Buenos Aires, La Plata, Argentina  
La aparición de la variante de preocupación (VOC) ómicron (B.1.1.529) altamente  
transmisible, capaz de evadir parcialmente la respuesta inmune lograda después  
de la vacunación o la infección natural, ha provocado un aumento extraordinario  
de casos de COVID-19 en todo el mundo.1 Ante la disminución de la inmunidad  
generada por las vacunas de ARNm, muchos países comenzaron a administrar  
un refuerzo para mejorar la respuesta de la vacuna contra ómicron a finales de  
2021, ya que con una dosis de refuerzo es posible restaurar la efectividad de la  
vacuna (EV).2 Hasta el momento, la mayoría de los estudios se refieren a la admi-  
Elisa Estenssoro  
Médica, Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos  
Aires, La Plata, Argentina  
Franco Mársico  
Maestría en Ciencias, Doctor, Facultad de Ciencias  
Exactas, Universidad de Buenos Aires, Argentina  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
nistración de vacunas de ARNm como esquemas primarias,  
seguidas por un refuerzo de la misma plataforma.3,4  
datos registra edad, sexo, lugar de residencia (Gran Buenos  
Aires o no) y presencia o ausencia de las siguientes comor-  
bilidades: hipertensión arterial, tabaquismo, asma, diabetes,  
ex fumador, embarazo, obesidad, cardiopatías, enferme-  
dades neurológicas, enfermedades oncohematológicas,  
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad  
renal, inmunodeficiencias, neumonía previa, enfermedad  
hepática, parto prematuro, bajo peso al nacer, tuberculosis,  
hemodiálisis aguda y crónica. También registra la informa-  
ción de infecciones por SARS-CoV-2, obtenida mediante  
RT-PCR o prueba de antígenos. Para fines diagnósticos, se  
consideraron ambas pruebas. El individuo fue considerado  
caso (PCR/antígeno positivo) de acuerdo con un algoritmo  
interno del sistema.  
Durante el período de estudio solo se testearon casos sinto-  
máticos, según las normas establecidas por la Provincia de  
Buenos Aires. Los datos de infecciones se registraron hasta  
el 1 de abril de 2022, y de hospitalizaciones y defunciones  
hasta el 28 de abril de 2022. La información sobre defuncio-  
nes se validó adicionalmente con el Registro Nacional de  
las Personas de la provincia de Buenos Aires.5,6 La fecha de  
confirmación de la infección por laboratorio de SARS-CoV-2  
se identificó por la fecha de inicio de los síntomas o, si no  
estaba disponible, la fecha de recolección de la muestra de  
COVID-19. Se registraron el número de test positivos en el  
pasado, el número total de test realizados, y las fechas de  
hospitalizaciones y muertes.  
Para el análisis primario, se consideró como caso al indivi-  
duo con un primer test positivo durante el período de estu-  
dio, independientemente del número de pruebas negativas  
anteriores. Los controles fueron aquellos individuos que  
presentaron test negativo durante todo el período de estu-  
dio; fueron seleccionados según la fecha de su primer test.  
Los individuos podían incluirse solo una vez para cada me-  
dida de resultado.  
La información sobre la vacunación se recopiló en Vacuna-  
tePBA, un sistema desarrollado por la provincia de Buenos  
Aires para abordar el desarrollo de la campaña de vacuna-  
ción contra la COVID-19. Las personas podían registrarse  
voluntariamente a través de la aplicación –que descarga-  
ban desde Android o IOS–, o a través del sitio web especial-  
mente diseñado VacunatePBA.29  
El 29 de diciembre de 2020, Argentina inició la campaña de  
vacunación masiva con la vacuna de adenovirus recombi-  
nante (rAd) rAd26-rAd5 (Sputnik V, del Centro Nacional de  
Investigaciones en Epidemiología y Microbiología Gamale-  
ya).5 El Ministerio de Salud argentino luego fue incorporando  
otros productos: las vacunas de vector viral Astra-Zeneca  
(denominada Astra-Zeneca, de la Universidad de Oxford y  
AstraZeneca) y CanSinoBIO Ad5-nCoV-S (CanSino, de Can-  
Sino Biologics Inc.); la vacuna viral inactivada SARS-CoV-2  
BBIBP-CorV (Sinopharm, de Beijing Institute of Biological  
Products Co), y las vacunas ARNm BNT162b2 (PfizerBNT,  
de Pfizer-BioNTech) y mRNA-1273 (Moderna).6 Para lograr  
una amplia cobertura en el menor tiempo posible, Argentina  
inició el uso de esquemas heterólogos de vacunación en ju-  
lio de 2021. Las recomendaciones sobre esta estrategia se  
han descrito en la literatura, junto con las ventajas de aplicar  
refuerzos heterólogos para mejorar la respuesta inmunoló-  
gica frente a VOC, incluida ómicron, y se han demostrado en  
estudios experimentales y de la vida real.4-23  
La información proveniente de estudios de la vida real so-  
bre la protección alcanzada y la duración de los refuerzos  
homólogos o heterólogos después de un esquema primario  
de vacunación con Sinopharm, Sputnik V o con vacunas he-  
terólogas es escasa.11,23 Por esto, el objetivo de nuestro estu-  
dio fue evaluar la efectividad vacunal (EV) de los esquemas  
primarios Sputnik V, Astra-Zeneca, Sinopharm o heterólogos,  
a los que luego se le administraron refuerzos homólogos o  
heterólogos para prevenir infecciones, hospitalizaciones y  
muertes por SARS-CoV-2, durante la ola por ómicron.  
Métodos  
Población y diseño  
Se utilizó un diseño de casos y controles con test negativo,  
apropiado para limitar los sesgos secundarios al test para  
COVID-19 y al comportamiento de búsqueda de atención  
médica. Los individuos incluidos en el estudio fueron ma-  
yores de 50 años, residentes de la provincia de Buenos Ai-  
res, que habían recibido 2 o 3 dosis de vacunas contra la  
COVID-19 antes del 1 de enero de 2022, y que se habían  
realizado el test de detección de SARS-CoV-2 entre el 1 de  
enero y el 1 de abril de 2022.  
Los datos registrados fueron: fecha de vacunación, número  
de dosis, tipo de vacuna, número de lote de vacuna y cen-  
tro de vacunación. La vinculación de datos en ambas bases  
de datos (VacunatePBA y SNVS 2.0) se realizó mediante  
número de documento nacional de identidad (DNI) y sexo.  
Los datos que no coincidían en ambas bases de datos se  
descartaron para el análisis; el número se reportó en la cate-  
goría de “Errores de registro y programación” en el diagrama  
de flujo del estudio.  
Los criterios de exclusión fueron haber tenido resultados en  
la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con trans-  
cripción inversa (RT-PCR) previa positivos o test de antíge-  
no para el SARS-CoV-2 en los 90 días anteriores; no haber  
recibido ninguna, 1 o 4 dosis de cualquier vacuna, o haber  
recibido una prueba confirmada por laboratorio dentro de  
los 14 días posteriores a la vacunación. El punto temporal  
de 14 días se seleccionó sobre la base de estudios inmuno-  
lógicos que establecen que la respuesta a cualquier vacuna  
requiere al menos 2 semanas para evolucionar. Por lo tanto,  
cualquier avance de la infección que ocurriera antes de ese  
período no podría atribuirse a la falta de efectividad de la  
vacuna.12,16,26  
El estado de vacunación se verificó el día que se realizó la  
prueba de SARS-CoV-2.  
En Argentina, se utilizaron vacunas de tres plataformas dife-  
rentes: vector viral (Sputnik V, Astra-Zeneca y CanSino), ARNm  
(Pfizer-BNT y Moderna) y virus inactivado (Sinopharm). Las  
distintas vacunas utilizadas se muestran en la Tabla 1.  
En diciembre de 2020, Argentina inició la campaña de va-  
cunación contra la COVID-19 con Sputnik V e incorporó pro-  
gresivamente las vacunas Astra-Zeneca, Sinopharm, CanSi-  
no, Pfizer-BNT, Moderna y combinaciones en escenarios de  
escasa disponibilidad de vacunas: Sputnik V componente  
1/Moderna, Sputnik V/Astra-Zeneca, y Sputnik V/CanSino,  
entre otros.30,31  
Se evaluó el desempeño de la vacuna durante el período de  
predominio de ómicron (1 de enero-1 de abril de 2022), se-  
gún lo detectado por el programa de vigilancia genómica del  
Ministerio de Salud de la Nación para la identificación de las  
VOC, mediante la confirmación de laboratorio de RT-PCR.27  
Definiciones y fuentes de datos  
Este estudio utilizó datos de vigilancia epidemiológica del  
Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud (SNVS 2.0). Este  
es el sistema centralizado de notificación de enfermedades  
del Ministerio de Salud de la Nación.28 Solo el personal de  
salud autorizado puede cargar la información. La base de  
El esquema inicial de vacunación consistía en dos dosis con  
un intervalo mínimo de 21 o 28 días en individuos sanos, o  
tres dosis con un intervalo de 28 días para adultos inmuno-  
comprometidos.30 Los inmunocomprometidos no recibieron  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
Tabla 1. Plataformas vacunales y vacunas utilizadas en Argentina.  
≥ 14 días después de haber recibido la dosis de refuerzo con  
Sputnik V, ChAdOx-1, Moderna o Pfizer-BNT, en compara-  
ción con un esquema primario de 2 dosis con Sputnik V,  
ChAdOx-1, Sinopharm o combinaciones heterólogas.  
Plataformas vacunales  
Vacunas  
Vector viral  
• rAd26-rAd5 (“Sputnik V”, Centro  
Nacional de Investigaciones en  
Epidemiología y Microbiología  
Gamaleya)  
Análisis estadístico  
• ChAdOx1 nCoV-19 (“ChAdOx1”,  
Vaxzevria/Covishield. AstraZeneca  
y Oxford University)  
Los datos se expresan en Tablas como media ± desviación  
estándar, mediana con percentiles 0.25 y 0.75, o números y  
porcentajes, según corresponda. Se utilizaron las pruebas  
de la t, de chi al cuadrado, de Kruskal-Wallis y de Wilco-  
xon-Mann-Whitney, según la naturaleza de las variables. Se  
consideró significativo un valor de p < 0.05.  
• Ad5-nCoV (“CanSino”, CanSino  
Biologics Inc)  
ARNm  
• BNT162b2 (“PfizerBNT”,  
Comirnaty, Pfizer-BioNTech)  
Este análisis se realizó dividiendo los datos en subconjuntos  
según el esquema primario de vacunación. Por lo tanto, se  
obtuvieron diferentes grupos después de dividir los subcon-  
juntos. Los análisis de emparejamiento se realizaron dentro  
de cada grupo. El proceso de emparejamiento, o matching,  
para el diseño de caso de prueba negativa se efectuó utili-  
zando la metodología de emparejamiento del vecino más  
cercano, mediante una puntuación de propensión de regre-  
sión logística dentro de grupos definidos por coincidencia  
exacta en el número de todas las pruebas positivas en el pa-  
sado (desde el inicio de la pandemia hasta 90 días antes de  
la fecha de vacunación), el sexo, el lugar de residencia (Gran  
Buenos Aires o no) y la presencia o ausencia de comorbili-  
dades y el número total de test anteriores (en tres niveles  
[0, 1-2 o 3+] como indicador de diferencias en la exposición).  
También fueron consideradas la edad (± 2 años) y la fecha  
del test (± 6 días). Se seleccionaron hasta cinco controles  
por caso.38  
Posteriormente, para cada conjunto pareado utilizamos un  
modelo de regresión logística univariante condicional para  
estimar la razón de probabilidad cruda (raw odds ratio [OR])  
y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para los resulta-  
dos (infecciones, hospitalizaciones, muertes) de cada grupo  
en la variable de estado de vacunación. Esta variable tiene  
cuatro niveles: el grupo de referencia, aquellos individuos  
con dos dosis que eran elegibles para recibir una dosis de  
refuerzo; individuos con dos dosis no elegibles para refuer-  
zo; aquellos con tres dosis, con la última recibida 15-59 días  
antes de la prueba y los de tres dosis, con la última recibida  
60 o más días antes de la prueba.  
• ARNm-1273 (“Moderna”, Spikevax,  
Moderna)  
Virus inactivado  
• BBIBP CorV (“Sinopharm”, Beijing  
Institute of Biological Products Co.)  
productos vacunales diferentes al resto de la población. De-  
bido a la baja disponibilidad de vacunas, en marzo de 2021  
se prioriza la primera dosis de vacunas a vector viral (Sput-  
nik V y Astra-Zeneca), retrasando la segunda dosis al menos  
90 días. El intervalo entre dosis con la vacuna Sinopharm se  
estableció en 28 días.32  
El 28 de octubre de 2021, la Organización Mundial de la Sa-  
lud (OMS) recomendó una dosis adicional para personas  
mayores de 50 años que habían recibido una serie primaria  
con vacunas inactivadas.33 En Argentina, el 10 de noviembre  
se introdujo una dosis de refuerzo con Sputnik V, Astra-Ze-  
neca, CanSino, Pfizer-BNT o media dosis (50 μg) de Moder-  
na para adultos > 70 años y para aquellos en grupos de alto  
riesgo.34  
El intervalo recomendado entre el esquema inicial y el re-  
fuerzo fue de 6 meses; posteriormente, con la aparición de  
nueva evidencia, se acortó a 4 meses.35 Tras la campaña de  
vacunación contra COVID-19 priorizada por comorbilidad y  
progresiva por edad, el programa continuó de forma esca-  
lonada, descendiendo en grupos de edad de 10 años, hasta  
cubrir toda la población.  
Enesteestudio, soloseconsideraronlosindividuos>50años  
porque fueron priorizados para la vacunación en las guías  
propuestas por el Ministerio de Salud de la Nación, debido  
al mayor riesgo de enfermedad grave y mortalidad demos-  
trados en este grupo de edad.36,37 Para efectos del estudio,  
los individuos elegibles como controles eran aquellos que  
habían recibido un esquema de vacunación de 2 dosis y de-  
berían haber recibido su dosis de refuerzo luego de 120 días,  
pero no la recibieron, por cualquier motivo. Ellos constituye-  
ron el grupo de referencia.  
El refuerzo se consideró homólogo cuando la plataforma  
era similar a la del esquema primario administrado, y hete-  
rólogo cuando la plataforma era diferente. Un esquema pri-  
mario se consideró heterólogo cuando incluía dos vacunas  
de diferentes plataformas. El único refuerzo homólogo en  
nuestro estudio fue de la plataforma a vector viral. Cualquier  
refuerzo administrado a un esquema heterólogo primario se  
consideró heterólogo.  
El análisis del tiempo desde la administración de la vacuna  
se ha estratificado en dos períodos: < 60 y ≥ 60 días, tenien-  
do en cuenta el aumento de la protección de la vacuna con-  
tra la COVID-19 después de la administración, seguido de  
una disminución en el tiempo.16,20  
Las principales comparaciones realizadas fueron entre es-  
quemas de vacunación con refuerzos homólogos y heteró-  
logos. La EV se calculó como (1-OR) x 100.  
Para la comparación de EV entre esquemas, las EV se con-  
sideraron diferentes si sus IC 95% estimados no se super-  
ponían.  
El preprocesamiento de datos se llevó a cabo con PostgreSQL  
(partes Copyright © 1996-2022, The PostgreSQL Global De-  
velopment Group). Todos los análisis estadísticos se reali-  
zaron con el software R (R Development Core Team, versión  
4.2.1).  
Los valores faltantes no fueron imputados.  
Resultados  
Descripción de la población de estudio  
Durante el período de estudio, 422 144 personas de 50 años  
o mayores, a las que se le realizó un test de SARS-CoV-2 al  
menos una vez durante el período del 1 de enero al 1 de abril  
de 2022, fueron elegibles para el estudio. De ellas, 221 933  
(52.5%) individuos tuvieron un test positivo y 200 211  
(47.5%) uno negativo. En cuanto a su estado de vacunación,  
190 884 (45.2%) habían recibido un esquema de 2 dosis de  
vacunas contra el SARS-CoV-2 y 231 260 (54.8%), un esque-  
ma de 3 dosis (esquema primario más dosis de refuerzo).  
Los esquemas primarios incluidos con mayor frecuencia  
fueron: Astra-Zeneca/Astra-Zeneca (n = 143 721; 34.0%),  
Medidas de resultados  
La principal medida de resultado fue la probabilidad de in-  
fección, hospitalizaciones y muertes debidas a SARS-CoV-2,  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
Análisis pareado de la población completa  
El análisis pareado incluyó 127 014 casos y 180 714  
controles; el número de infecciones, hospitalizaciones y  
muertes se muestran en la Tabla 3. La dosis de refuerzo  
disminuyó las infecciones dentro de los 14-59 días luego  
de la administración; sin embargo, a partir de los 60 días  
la protección volvió a caer a niveles similares encontra-  
dos en el esquema de 2 dosis. La dosis de refuerzo tam-  
bién disminuyó el riesgo de hospitalizaciones y muertes  
después de 14 a 59 días; dicho efecto protector persistió  
durante 75 días (66 a 89) (Tabla 3).  
Figura 1. Esquemas primarios y refuerzos estratificados por plataforma.  
Protección de los refuerzos homólogos  
frente a infecciones, hospitalizaciones y  
muertes  
Tabla 2. Características del grupo completo y comparaciones entre los individuos vacunados con 2 y 3 dosis.  
Los esquemas primarios con Astra-Ze-  
neca, Sputnik V o combinados a los que  
se sumó un refuerzo de vacuna a vector  
viral, mostraron tendencias similares en  
cuanto a la protección contra infeccio-  
nes, consistentes en un efecto pequeño  
(OR: 0.94 [0.92 a 0.97]), que disminuyó  
rápidamente después 60 días (OR: 1.05  
[1.01 a 1.09]). Estos esquemas propor-  
cionaron una gran protección contra  
hospitalizaciones y muertes (OR: 0.30  
[0.26 a 0.35] y OR: 0.29 [0.25 a 0.33],  
respectivamente). El efecto sobre hospi-  
talizaciones y muertes de los esquemas  
primarios homólogos seguidos de un re-  
fuerzo homólogo (OR: 0.59 [0.47 a 0.74] y  
OR: 0.51 [0.41 a 0.64], respectivamente)  
disminuyó después de 60 días.  
Total  
422 144  
2 dosis  
190 884  
3 dosis  
231 260  
p
N
Edad  
62.19 ± 9.82  
59.67 ± 8.90  
64.26 ± 10.06  
< 0.001  
< 0.001  
F
M
235 304 (55.7) 103 704 (54.3) 131 600 (56.9)  
186 840 (44.3) 87 180 (45.7) 99 660 (43.1)  
394 125 (93.4) 179 948 (94.3) 214 177 (92.6)  
Sexo  
Comorbilidades  
No  
Sí  
< 0.001  
28 019 (6.6)  
3292 (0.78)  
10 936 (5.7)  
1145 (0.6)  
17 083 (7.4)  
2312 (1)  
Hipertensión  
arterial  
Sí  
Asma  
Sí  
Sí  
Sí  
Sí  
2490 (0.59)  
1857 (0.44)  
591 (0.14)  
1088 (0.57)  
668 (0.35)  
229 (0.12)  
7806 (4.09)  
1410 (0.61)  
1295 (0.56)  
393 (0.17)  
Diabetes  
Obesidad  
Otros  
En la Tabla 4 se pueden observar los OR  
correspondientes para infecciones, hos-  
pitalizaciones y muertes, según el núme-  
ro de dosis, la plataforma y el refuerzo re-  
cibido, y el momento en que se efectuó el  
test con respecto a la última dosis de va-  
cuna, de acuerdo con el tipo de vacuna.  
19 789 (4.68)  
11 673 (5.05)  
No  
127 579 (30.2)  
54 059 (28.3)  
73 520 (31.8)  
< 0.001  
Gran Buenos  
Aires  
Sí  
294 565 (69.8) 136 825 (71.7) 157 740 (68.2)  
221 933 (52.6) 119 599 (62.7) 102 334 (44.3)  
Infecciones  
Hospitalizaciones  
Muertes  
< 0.001  
< 0.001  
< 0.001  
Protección de los refuerzos heterólogos  
contra infecciones, hospitalizaciones y  
muertes  
Eventos por  
resultado  
2178 (0.5)  
2209 (0.5)  
1341 (0.7)  
1420 (0.7)  
837 (0.4)  
789 (0.3)  
Los esquemas primarios con Astra-Ze-  
neca, Sputnik V, seguidos de un refuerzo  
de vacuna de plataforma ARNm, o con  
Sinopharm más vacuna de plataforma  
Los datos son presentados como mediana ± DE y n (%).  
ARNm o refuerzo a vector viral, brindaron protección adi-  
cional contra infecciones (OR: 0.70 [0.68 a 0.71]), pero fue  
evidente una disminución del efecto (waning) después de  
60 días (OR: 1.01 [0.98 a 1.04]). No obstante, hubo un claro  
efecto protector frente a hospitalizaciones (OR: 0.26 [0.22 a  
0.31]) y muertes (OR: 0.22 [0.18 a 0.25]) en todos los casos,  
que persistió tras 60 días (OR: 0.43 [0.35 a 0.53] y OR: 0.33  
[0.26 a 0.41], respectivamente) (Tabla 4). Luego de la adminis-  
tración de esquemas primarios heterólogos, los refuerzos de  
vacunas de plataforma ARNm confirieron mayor protección  
contra hospitalizaciones y muertes, en comparación con los  
refuerzos de vector viral. Sin embargo, para los refuerzos de  
vectores virales, los intervalos de confianza correspondientes  
a los OR para infecciones, hospitalizaciones y muertes fue-  
ron amplios, probablemente debido a la pequeña cantidad de  
individuos en esta categoría (Tabla 4). Con respecto al sexo,  
los OR de muerte en hombres fueron más altos que en muje-  
res: 0.43 (0.35 a 0.54) vs. 0.32 (0.25 a 0.42), respectivamente.  
En cuanto a las hospitalizaciones, los OR fueron 0.51 (0.41 a  
0.64) y 0.50 (0.39 a 0.64), respectivamente.  
Sputnik V/Sputnik V (n = 119 441; 28.3%), Sinopharm/Si-  
nopharm (n = 68 251; 16.2%), Sputnik V/Moderna (66 157;  
15.7%) y Sputnik V/Astra-Zeneca (n = 23 098; 5.5%).  
Los refuerzos aplicados fueron vacunas a vector viral  
(n = 161 619, 38.3%), ARNm (n = 68 850, 16.3%) y otro tipo  
de plataformas de refuerzo (n = 791, 0.2%).  
En la Figura 1 se muestra el número de sujetos agrupados  
según los distintos esquemas primarios y refuerzos recibi-  
dos, estratificados por plataforma.  
Las infecciones, hospitalizaciones y muertes comparadas  
en los subgrupos de 2 y 3 dosis se detallan en la Tabla 2.  
Resumiendo la información, el subgrupo de 3 dosis, en com-  
paración con el subgrupo de 2 dosis, era significativamente  
mayor, presentaba menor proporción de hombres, mayor  
proporción de comorbilidades, menos sujetos con infeccio-  
nes previas por SARS-CoV-2 y menos test realizados. Las  
principales comorbilidades informadas fueron hipertensión  
arterial, diabetes, asma y obesidad. Asimismo, el grupo de 3  
dosis presentó menor frecuencia de infecciones, hospitali-  
zaciones y muertes.  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
Tabla 3. Odds ratios frente a infecciones, hospitalizaciones y muertes estratificados por estado de vacunación.*  
Casos  
Controles test  
negativo para  
SARS-CoV-2  
pareados  
Casos  
Controles test  
Estado de  
vacunación  
positivos para  
SARS-CoV-2  
pareados*  
Odds  
ratio  
Resultado  
Infecciones  
positivos para negativo para  
SARS-CoV-2  
IC 95%** EV (%) IC 95%  
SARS-CoV-2  
Total  
221 933  
100 779  
74 777  
27 557  
2178  
1205  
546  
200 211  
60 298  
76 736  
52 190  
200 211  
60 298  
76 736  
52 190  
200 211  
60 298  
76 736  
52 190  
127 014  
51 748  
45 933  
19 920  
2149  
1192  
533  
180 714  
57 301  
72 777  
40 105  
9254  
2 dosis eligible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
Total  
1 (ref)  
0.81  
0.80-0.83  
1.01-1.06  
19  
-4  
17 a 20  
-6 a -1  
1.04  
2 dosis eligible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
Total  
3044  
1 (ref)  
0.28  
Hospitali-  
zaciones  
4483  
0.25-0.32  
0.44-0.61  
72  
48  
68 a 75  
39 a 56  
291  
288  
1371  
0.52  
2209  
1284  
538  
2196  
1275  
537  
10 023  
3188  
2 dosis eligible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
1 (ref)  
0.25  
Muertes  
5054  
0.22-0.28  
0.33-0.45  
75  
62  
72 a 78  
55 a 67  
251  
249  
1452  
0.38  
*El proceso de matching utilizó el vecino más cercano con hasta cinco controles por caso, según edad, sexo, número de test positivos en el pasado, lugar de residencia, pre-  
sencia o ausencia de comorbilidades y número de test anteriores.  
Tabla 4. Odds ratios de los refuerzos frente a infecciones, hospitalizaciones y muertes por COVID-19, estratificados por esquema primario y tipo de plataforma.  
Casos  
Controles  
Esquema Plataforma  
primario del refuerzo  
Estado de  
vacunación  
positivos para negativos para  
Resultado  
OR † ICinferior ICsuperior EV IC 95%  
SARS-CoV-2  
pareados  
SARS-CoV-2  
pareados  
2 dosis elegible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
Infecciones  
19 448  
4994  
574  
264  
27  
21 049  
11 682  
2292  
861  
1.00  
0.64  
0.92  
1.00  
0.22  
0.14  
1.00  
0.20  
0.25  
1.00  
0.97  
1.04  
1.00  
0.28  
0.82  
1.00  
0.25  
0.48  
1.00  
0.62  
0.64  
1.00  
0.22  
NA  
Ref  
0.61  
0.81  
Ref  
Ref  
0.67  
1.04  
Ref  
Ref  
36  
8
33 a 39  
-4 a 19  
Hospitalizaciones  
Muertes  
Ref  
78  
86  
Ref  
80  
Astra-Zeneca  
ARNm  
329  
0.14  
0.03  
Ref  
0.35  
0.77  
Ref  
65 a 86  
23 a 97  
3
19  
285  
26  
888  
356  
0.13  
0.05  
Ref  
0.32  
1.17  
Ref  
68 a 87  
2
19  
75 -17 a 95  
Ref  
Infecciones  
Hospitalizaciones  
Muertes  
18 745  
10 574  
3666  
273  
106  
68  
21 373  
12 613  
8035  
770  
0.93  
0.99  
Ref  
1.01  
1.10  
Ref  
3
-4  
-1 a 7  
-10 a 1  
Ref  
72  
Astra-Zeneca Vector viral 3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
925  
0.22  
0.58  
Ref  
0.37  
1.16  
Ref  
63 a 78  
243  
18 -16 a 42  
Ref  
2 dosis elegible  
294  
115  
52  
752  
3 dosis < 60 días  
1021  
258  
0.19  
0.33  
Ref  
0.32  
0.70  
Ref  
75  
52  
68 a 81  
30 a 67  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
Infecciones  
Hospitalizaciones  
Muertes  
4040  
585  
96  
4759  
1386  
364  
Ref  
38  
3 dosis < 60 días  
0.55  
0.50  
Ref  
0.69  
0.84  
Ref  
31 a 45  
16 a 50  
3 dosis ≥ 60 días  
36  
2 dosis elegible  
144  
9
437  
Ref  
78  
Sinopharm  
ARNm  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
89  
0.09  
NA  
0.51  
NA  
49 a 91  
0
9
Ref  
Ref  
73  
184  
13  
552  
1.00  
0.27  
0.24  
Ref  
Ref  
148  
0.15  
0.03  
0.51  
1.85  
49 a 85  
1
15  
76 -85 a 97  
Continúa ▶  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
Casos  
Controles  
Esquema Plataforma  
primario del refuerzo  
Estado de  
vacunación  
positivos para negativos para  
Resultado  
OR † ICinferior ICsuperior EV IC 95%  
SARS-CoV-2  
pareados  
SARS-CoV-2  
pareados  
2 dosis elegible  
Infecciones  
4587  
6244  
8021  
168  
78  
4984  
7615  
13 002  
285  
533  
593  
343  
587  
687  
13 255  
9414  
1832  
1293  
690  
52  
1.00  
0.71  
0.92  
1.00  
0.24  
0.24  
1.00  
0.22  
0.20  
1.00  
0.66  
1.02  
1.00  
0.24  
0.34  
1.00  
0.16  
0.12  
1.00  
1.05  
0.94  
1.00  
0.49  
0.34  
1.00  
1.06  
0.53  
0.32  
1.00  
0.72  
0.66  
1.00  
N/A  
Ref  
0.67  
0.87  
Ref  
Ref  
0.75  
0.97  
Ref  
Ref  
29  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
25 a 33  
3 a 13  
8
Hospitalizaciones  
Muertes  
Ref  
76  
Sinopharm  
Vector viral 3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
0.17  
0.17  
Ref  
0.34  
0.34  
Ref  
66 a 83  
66 a 83  
91  
76  
201  
79  
Ref  
78  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
0.16  
0.14  
Ref  
0.30  
0.27  
Ref  
70 a 84  
73 a 86  
89  
80  
Infecciones  
Hospitalizaciones  
Muertes  
11 529  
4207  
514  
440  
62  
Ref  
34  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
0.63  
0.90  
Ref  
0.69  
1.16  
Ref  
31 a 37  
-16 a 10  
-2  
Ref  
76  
Sputnik V  
ARNm  
Vector viral  
ARNm  
3 dosis < 60 días  
3 dosis ≥ 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
2 dosis ineligible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
0.17  
0.14  
Ref  
0.32  
0.84  
Ref  
68 a 83  
16 a 86  
7
66  
499  
4
1477  
44  
Ref  
84  
0.05  
0.08  
Ref  
0.54  
0.17  
Ref  
46 a 95  
83 a 92  
40  
812  
13 568  
7874  
13 473  
1152  
361  
1359  
1396  
150  
336  
1718  
3502  
299  
2154  
266  
2
88  
Infecciones  
Hospitalizaciones  
Muertes  
11 278  
3565  
11 199  
451  
69  
Ref  
-5  
1.00  
0.90  
Ref  
1.12  
0.97  
Ref  
-12 a 0  
3 a 10  
6
Ref  
51  
0.35  
0.28  
Ref  
0.69  
0.41  
Ref  
31 a 65  
59 a 72  
Sputnik V  
193  
507  
54  
66  
Ref  
-6  
0.75  
0.39  
0.27  
Ref  
1.49  
0.74  
0.38  
Ref  
-49 a 25  
26 a 61  
62 a 73  
64  
47  
212  
3179  
71  
68  
Infecciones  
Hospitalizaciones  
Muertes  
Ref  
28  
0.49  
0.59  
Ref  
1.04  
0.74  
Ref  
-4 a 51  
26 a 41  
945  
91  
34  
Ref  
N/A  
86  
Vector viral  
heterólogo  
0
N/A  
0.05  
Ref  
N/A  
0.37  
Ref  
6
93  
0.14  
1.00  
N/A  
63 a 95  
69 a 96  
92  
273  
2
Ref  
N/A  
88  
0
N/A  
0.04  
Ref  
N/A  
0.31  
Ref  
6
101  
3531  
660  
952  
302  
34  
0.12  
1.00  
1.21  
1.08  
1.00  
0.29  
0.28  
1.00  
0.46  
0.18  
Infecciones  
2952  
455  
692  
99  
Ref  
1.05  
0.96  
Ref  
1.40  
1.22  
Ref  
-21 -40 a -5  
-8  
Ref  
71  
-22 a 4  
Hospitalizaciones  
Muertes  
Vector viral  
heterólogo  
Vector viral 3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
4
0.09  
0.12  
Ref  
0.91  
0.65  
Ref  
9 a 91  
7
65  
72  
35 a 88  
2 dosis elegible  
101  
8
311  
Ref  
54  
3 dosis ≥ 60 días  
49  
0.20  
0.08  
1.03  
0.45  
-3 a 80  
55 a 92  
3 dosis < 60 días  
6
95  
82  
Continúa ▶  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
Casos  
Controles  
Esquema Plataforma  
primario del refuerzo  
Estado de  
vacunación  
positivos para negativos para  
Resultado  
OR † ICinferior ICsuperior EV IC 95%  
SARS-CoV-2  
pareados  
SARS-CoV-2  
pareados  
2 dosis elegible  
Infecciones  
11 790  
292  
3016  
134  
1
13 010  
1233  
7393  
471  
6
1.00  
0.90  
0.76  
1.00  
0.30  
0.09  
1.00  
N/A  
Ref  
0.75  
0.71  
Ref  
Ref  
1.09  
0.81  
Ref  
Ref  
10  
3 dosis ≥ 60 días  
-9 a 75  
19 a 29  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
2 dosis elegible  
3 dosis ≥ 60 días  
3 dosis < 60 días  
24  
Hospitalizaciones  
Muertes  
Ref  
Vector  
ARNm  
0.02  
0.04  
Ref  
5.47  
0.24  
Ref  
70 -447 a 98  
viral-ARNm  
7
140  
395  
2
91  
Ref  
N/A  
88  
76 a 96  
73 a 95  
121  
0
N/A  
0.05  
Ref  
N/A  
0.27  
Ref  
7
147  
13 091  
3009  
2977  
586  
96  
0.12  
1.00  
1.09  
0.96  
1.00  
1.68  
0.81  
1.00  
0.94  
0.76  
Infecciones  
11 602  
1912  
1856  
137  
36  
Ref  
-9  
1.02  
0.90  
Ref  
1.17  
1.03  
Ref  
-17 a -2  
-3 a 10  
4
Hospitalizaciones  
Muertes  
Ref  
Vector  
viral-ARNm  
Vector viral  
1.05  
0.47  
Ref  
2.69  
1.40  
Ref  
-68 -169 a -5  
19 -40 a 53  
Ref  
19  
98  
121  
18  
484  
78  
0.52  
0.43  
1.69  
1.32  
6
-69 a 48  
20  
97  
24 -32 a 57  
*El proceso de matching utilizó el matching del vecino más cercano con hasta cinco controles por caso, según edad, sexo, número de test positivos en el pasado, lugar de  
residencia, presencia o ausencia de comorbilidades y número de test anteriores.  
† NA: Algunos OR no se muestran por el número insuficiente de eventos.  
Discusión  
mólogo después de un esquema primario de Pfizer-BNT.12.  
En Chile, luego de un esquema primario de Sinovac, el re-  
fuerzo heterólogo con Astra-Zeneca o Pfizer-BNT se asoció  
con mayor EV que el refuerzo homólogo contra la infección  
sintomática (90% para Astra-Zeneca, 93% para Pfizer-BNT y  
68% para Sinovac), las hospitalizaciones (96%, 89% y 75%,  
respectivamente) y los ingresos en la Unidad de Cuidados  
Intensivos (98%, 90% y 79%), durante el período de predo-  
minio de la VOC delta.12 Ambos estudios muestran una EV  
alta contra la infección sintomática, a diferencia de nues-  
tro estudio en el que la administración de refuerzos tanto  
homólogos como heterólogos produjeron una protección  
baja y breve para este resultado. Estas diferencias entre los  
estudios podrían atribuirse a la gran capacidad de evasión  
inmune de ómicron, en comparación con delta.  
En Brasil se realizó el primer estudio sobre refuerzos heteró-  
logos (Pfizer-BNT) luego de vacunas inactivadas (Sinovac)  
durante la ola ómicron, que reportó una EV del 56.8% fren-  
te a COVID-19 sintomática y del 86.0% frente a COVID-19  
grave.13 En nuestro estudio, el efecto del refuerzo homólo-  
go proporcionó poca o ninguna protección adicional contra  
infecciones confirmadas, como se documentó en Brasil y  
Singapur después del esquema triple con Sinovac, y en EE.  
UU. y Malasia donde se administraron los refuerzos con  
vectores virales Janssen y Astra-Zeneca.11,13-16,23,42 Por el  
contrario, dos estudios del Reino Unido y Qatar, y una revi-  
sión sistemática en los que utilizaron triple vacuna ARNm  
informaron una protección aceptable contra las infeccio-  
nes, pero que disminuyó después de 2 a 3 meses.6,11,15,18,43  
Nosotros encontramos que el efecto del refuerzo homólogo  
contra las hospitalizaciones y las muertes fue ligeramente  
menor que después de la utilización del refuerzo heterólogo,  
con una tendencia a disminuir después de 60 días, similar a  
otros estudios.13-15,44,45 Una excepción fue la administración  
Evaluamos la efectividad de los refuerzos de vacunas  
ARNm y a vector viral aplicados después de diferentes es-  
quemas primarios de vacunación contra infecciones, hos-  
pitalizaciones y muertes, en personas mayores de 50 años,  
durante el predominio de ómicron BA.1. Nuestro principal  
hallazgo fue que después del esquema primario, la adminis-  
tración de un refuerzo heterólogo podría producir mayores  
beneficios para prevenir las hospitalizaciones y muertes, en  
comparación con los refuerzos homólogos. Cabe destacar  
que todos los esquemas de 3 dosis homólogos eran vacu-  
nas de vector viral. Si bien existen estudios previos que han  
reportado resultados semejantes, nuestro estudio, además,  
aporta información novedosa sobre la utilización de la vacu-  
na inactivada Sinopharm, la de vector viral Sputnik V, y sobre  
la utilización de esquemas primarios heterólogos.9-12,15,21  
En este contexto, ha surgido nueva evidencia inmunológi-  
ca que indica que la administración de refuerzos heterólo-  
gos es tan efectiva o incluso mejor que los refuerzos ho-  
mólogos.3,7,8-10,39 Los estudios in vitro también avalan esta  
estrategia, por lo que tanto el Centers for Disease Control  
and Prevention (CDC) y el European Centre for Disease Pre-  
vention and Control (ECDC) han recomendado el enfoque  
de “mezclar y combinar vacunas”.40,41 En un contexto mun-  
dial en que no todos los países tienen acceso a vacunas de  
ARNm, nuestros hallazgos amplían el conocimiento sobre  
otras combinaciones de vacunas contra la COVID-19.  
Los primeros estudios en la vida real que reportaron ad-  
ministración de refuerzos heterólogos se originaron en  
el Reino Unido durante el período pre-ómicron, donde Pfi-  
zer-BNT administrada después de un esquema primario con  
Astra-Zeneca presentó un 93% de EV contra la enfermedad  
sintomática, en comparación con los no vacunados.11 Estas  
cifras son similares al 94% de EV lograda con un refuerzo ho-  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
de un esquema a vector viral heterólogo primario segui-  
do de un refuerzo con vector viral, que se asoció con una  
protección significativa contra la mortalidad dentro de los  
60 días posteriores a la administración del refuerzo.  
En cuanto al uso de refuerzos heterólogos tras esquemas  
primarios homólogos o heterólogos frente a infecciones,  
observamos un modesto aumento de la protección que dis-  
minuye a los 60 días, resultados similares a los descritos  
por investigadores de Brasil, Escocia y Reino Unido tras la  
aplicación de Astra-Zeneca, con esquemas primarios de  
nCoV-19 más refuerzos de ARNm.17,19,20 Por el contrario, un  
estudio de EE. UU. con Janssen (Ad26.COV2-S) seguido de  
un refuerzo con vacunas ARNm se asoció con una protec-  
ción contra infecciones de hasta 160 días.15 Sin embargo,  
nosotros observamos una alta protección adicional contra  
la muerte después de la administración de un refuerzo he-  
terólogo luego de esquemas primarios homólogos, que se  
mantuvo durante una mediana de 75 días (66-88). Resul-  
tados similares se reportaron con refuerzo heterólogo tras  
la administración de esquemas primarios con la vacuna  
inactivada Sinovac y las vacunas a vector viral Janssen y  
Astra-Zeneca.15,17,19-22  
En nuestro estudio, Sinopharm seguida de cualquier vacuna  
a vector viral pareció brindar la mejor protección contra la  
muerte. Aunque nuestros resultados son los primeros en  
informar sobre la protección en la vida real, se encuentran  
en línea con los estudios in vitro: investigadores argentinos  
encontraron que un refuerzo heterólogo con las vacunas As-  
tra-Zeneca, Sputnik V o Pfizer-BNT aumentó notablemente  
la actividad neutralizante contra la variante ómicron, que se  
mantuvo durante 90 días, en personas mayores con esque-  
mas primarios de Sinopharm.10 Además, investigadores de  
Bahrein y Serbia informaron que el refuerzo heterólogo con  
Pfizer-BNT después de administrar un esquema primario  
con Sputnik V produjo niveles más altos de anticuerpos que  
un refuerzo homólogo.44,45  
Limitaciones  
La primera limitación de este estudio radica en su diseño  
observacional, por lo tanto, no se pueden descartar sesgos  
de selección o presencia de confundidores no identificados.  
Sin embargo, la elección de un diseño de test negativo po-  
dría atenuar un posible sesgo vinculado al comportamiento  
de búsqueda de atención de cuidados en la salud. En se-  
gundo lugar, solo fue posible evaluar el efecto del refuerzo  
hasta una mediana de 75 días debido al rápido aumento y  
posterior disminución de la onda ómicron BA.1; por lo tanto,  
es posible que la EV y el efecto menguante desarrollen más  
modificaciones con el tiempo. No obstante, ese tiempo po-  
dría ser suficiente para detectar patrones de cambio.42,43 En  
tercer lugar, solo pudimos estimar la razón de probabilidad  
de una tercera dosis en relación con una segunda dosis. El  
cálculo de OR absolutos (comparación con una población  
no vacunada) no fue posible, dado que el 95% de la pobla-  
ción mayor de 50 años había recibido al menos dos dosis de  
vacuna en el período de estudio.38-48  
Consideraciones éticas  
El Comité Central de Ética del Ministerio de Salud de la Pro-  
vincia de Buenos Aires evaluó y aprobó el protocolo del pre-  
sente estudio el 21 de septiembre de 2022. El número de  
informe es 2022-31701807-GDEBA-CECMSALGP. Ningún  
paciente o miembro del público participó directamente en el  
desarrollo o la finalización de este estudio.  
Consentimiento informado. Este estudio estuvo exento de  
consentimiento informado por su carácter retrospectivo y  
por tratarse de un programa oficial relacionado con la salud  
pública.  
Anonimización de datos. Los datos fueron anonimizados por  
el siguiente procedimiento: el número de DNI se utilizó para  
vincular las bases de datos de seguimiento y vacunación.  
Después de este proceso, se eliminó el número de identifi-  
cación personal y se creó un número de referencia de iden-  
tificación para cada individuo. Este número de referencia no  
está asociado con ninguna información personal.  
El refuerzo con una vacuna a vector viral luego de un es-  
quema primario que incluía una vacuna de ARNm logró  
menor protección, en comparación con el mismo refuerzo  
después de dos dosis de Sinopharm. Por el contrario, el re-  
fuerzo con la vacuna de ARNm después de un esquema de  
vacuna primaria a vector viral proporcionó una protección  
notable. El impacto del orden de administración de los pro-  
ductos y las plataformas vacunales en la vacunación hete-  
róloga ha sido reconocido y es objeto de investigación, de  
acuerdo con la OMS.7  
Hubo una tendencia a mayor mortalidad en el subgrupo  
masculino, como ha sido reportado en la literatura.46,47 No  
existieron diferencias en las hospitalizaciones con respecto  
al sexo.  
Conclusiones  
Nuestro estudio es el primero realizado en la vida real en el  
que se evalúan esquemas primarios con Sinopharm, Sput-  
nik V, Astra-Zeneca o múltiples cursos heterólogos, segui-  
dos de refuerzos con vacunas a vector viral y de ARNm.  
Los esquemas heterólogos podrían asociarse con mayor  
efectividad y mayor duración del efecto contra la muerte  
en personas mayores de 50 años, en comparación con los  
refuerzos homólogos. El esquema primario con Sinopharm  
seguido de un refuerzo a vector viral podría estar asociado  
con mejor protección contra la muerte.  
Conflictos de interés  
NK, LC, TV, AG y SP declararon estar involucrados  
en el proceso de toma de decisiones de la campaña de vacunación en la  
provincia de Buenos Aires, Argentina.  
Todos los demás autores informan que no tienen conflictos de interés.  
Financiamiento  
Este estudio no recibió ningún tipo de financiamiento.  
* ARK CAICYT: http://id.caicyt.gov.ar/ark:/s30087074/kt72juzpm  
S
. G  
o
n
z
ále  
z
e
t al. / S  
aludPu  
b
lica  
(
023)  
2
• Bibliograꢀa  
1. Cele S, Jackson L, Khoury DS, et al. Omicron exten-  
sively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2  
neutralization. Nature 602(7898):654-6, 2022.  
2. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Protection  
of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in  
Israel. N Engl J Med 385:1393-400, 2021.  
ómicron BA.1 and BA.2 subvariants in Qatar. Nat  
Commun 13(1):3082, 2022.  
34. Argentinian Ministry of Health. Dosis adicional al  
esquema primario y dosis de refuerzo (booster)  
2021. Disponible en: https://bancos.salud.gob.  
ar/recurso/lineamientos-tecnicos-dosis-adi-  
cional-al-esquema-primario-y-dosis-de-refuer-  
zo-booster-10-de. [consultado 9 septiembre 2022].  
35. Argentinian Ministry of Health. Recomendación de  
intervalo para la aplicación de la dosis de refuer-  
zo de vacunas contra COVID-19. Disponible en:  
https://bancos.salud.gob.ar/recurso/memoran-  
dum-recomendacion-de-intervalo-para-la-aplica-  
cion-de-la-dosis-de-refuerzo-de-vacunas. [consul-  
tado 9 septiembre 2022].  
36. O’Driscoll M Ribeiro, Dos Santos G, Wang L, et al.  
Age-specific mortality and immunity patterns of  
SARS-CoV-2. Nature 590(7844):140-5, 2021.  
37. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Fac-  
tors associated with COVID-19-related death using  
OpenSAFELY. Nature 584(7821):430-6, 2020.  
38. Gazit S, Saciuk Y, Perez G, Peretz A, Pitzer VE, Pa-  
talon T. Short term, relative effectiveness of four  
doses versus three doses of BNT162b2 vaccine  
in people aged 60 years and older in Israel: retro-  
spective, test negative, case-control study. BMJ  
377:e071113, 2022.  
39. Costa Clemens SA, Weckx L, Clemens R, et al. Het-  
erologous versus homologous COVID-19 booster  
vaccination in previous recipients of two doses of  
CoronaVac COVID-19 vaccine in Brazil (RHH-001):  
a phase 4, non-inferiority, single blind, randomised  
study. Lancet 399:521-9, 2022.  
40. U.S Food and Drug Administration. Coronavirus  
(COVID-19) Update: FDA Takes Additional Ac-  
tions on the Use of a Booster Dose for COVID-19  
Vaccines. 20 October 2021. Disponible en: CDC  
mix match https://www.fda.gov/news-events/  
press-announcements/coronavirus-covid-19-up-  
date-fda-takes-additional-actions-use-booster-  
dose-covid-19-vaccines. [consultado 9 septiembre  
2022].  
19. Cerqueira-Silva T, Shah SA, Robertson C, et al. Ef-  
fectiveness of mRNA boosters after homologous  
primary series with BNT162b2 or ChAdOx1 against  
symptomatic infection and severe COVID-19  
3. Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, et al.  
mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce  
neutralizing immunity against SARS-CoV-2 omi-  
cron variant. Cell 185(3):457-66.e4, 2022.  
4. Higdon MM, Baidya A, Walter KK, et al. Duration  
of effectiveness of vaccination against COVID-19  
caused by the ómicron variant. Lancet Infect Dis  
22(8):1114-1116, 2022.  
5. González S, Olszevicki S, Salazar M, et al. Effec-  
tiveness of the first component of Gam-COVID-  
Vac (Sputnik V) on reduction of SARS-CoV-2 con-  
firmed infections, hospitalisations and mortality  
in Brazil and Scotland:  
A
test-negative design  
case-control study. PLoS Med 20(1):e1004156,  
2023.  
20. Cerqueira-Silva T, de Araujo Oliveira V, Paixão ES, et  
al. Duration of protection of CoronaVac plus heter-  
ologous BNT162b2 booster in the omicron period  
in Brazil. Nat Commun 13(1):4154, 2022.  
21. Baum U, Poukka E, Leino T, Kilpi T, Nohynek H,  
Palmu AA. High vaccine effectiveness against se-  
vere COVID-19 in the elderly in Finland before and  
after the emergence of omicron. BMC Infect Dis  
22(1):816, 2022.  
in patients aged 60-79:  
study in Argentina. EClinicalMedicine 40:101126,  
2021.  
a
retrospective cohort  
22. Mayr FB, Talisa VB, Shaikh O, Yende S, Butt AA.  
Effectiveness of homologous or heterologous  
Covid-19 boosters in veterans.  
386(14):1375-7, 2022.  
N
Engl  
J
Med  
6. González S, Olszevicki S, Gaiano A, et al. Effective-  
ness of BBIBP-CorV, BNT162b2 and mRNA-1273  
vaccines against hospitalisations among children  
and adolescents during the ómicron outbreak in  
Argentina: A retrospective cohort study. Lancet  
Reg Health Am 13:100316, 2022.  
7. World Health Organization. Interim recommen-  
dations for heterologous COVID-19 vaccine  
schedules. 16 December 2021. Available from:  
WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommen-  
dation-heterologous-schedules-2021.1-eng.pdf.  
[consultado septiembre 2, 2022]  
8. Atmar RL, Lyke KE, Deming ME, et al. Homologous  
and heterologous Covid-19 booster vaccinations.  
N Engl J Med 386(11):1046-57, 2022.  
9. Tan CS, Collier AY, Yu J, et al. Durability of heterolo-  
gous and homologous COVID-19 vaccine boosts.  
JAMA Netw Open 5(8):e2226335, 2022.  
10. Rouco SO, Rodriguez PE, Miglietta EA, et al. Het-  
erologous booster response after inactivated virus  
BBIBP-CorV vaccination in older people. Lancet  
Infect Dis 22(8):1118-9, 2022.  
11. Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, et al. Effec-  
tiveness of COVID-19 booster vaccines against  
COVID-19-related symptoms, hospitalization and  
death in England. Nat Med 28(4):831-7, 2022.  
12. Jara A, Undurraga EA, Zubizarreta JR, et al. Effec-  
tiveness of homologous and heterologous boost-  
er doses for an inactivated SARS-CoV-2 vaccine: a  
large-scale prospective cohort study. Lancet Glob  
Health 10(6):e798-e806, 2022.  
23. Park S, Gatchalian KK, Oh H. Association of homol-  
ogous and heterologous vaccine boosters with  
SARS-CoV-2 infection in BBIBP-CorV vaccinated  
healthcare personnel. Cureus 14(7):e27323, 2022.  
24. Patalon T, Gazit S, Pitzer VE, Prunas O, Warren  
JL, Weinberger DM. Odds of testing positive for  
SARS-CoV-2 following receipt of 3 vs 2 doses of  
the BNT162b2 mRNA vaccine. JAMA Intern Med  
182:179-84, 2022.  
25. Dean NE, Hogan JW, Schnitzer ME. Covid-19 vac-  
cine effectiveness and the test-negative design. N  
Engl J Med 385(15):1431-3, 2021.  
26. British Society for Immunology. 2022. Dipsonible  
en: https://www.immunology.org/public-informa-  
tion/vaccine-resources/covid-19/guide-vaccina-  
tions-covid-19. [consultado 7 febrero 2023].  
27. Argentinian Ministry of Health. Genomic Surveil-  
lance Report. 2022. Disponible en: https://www.  
argentina.gob.ar/coronavirus/informes-diarios/  
41. European Centre for Disease Prevention and  
Control. EMA and ECDC recommendations  
on heterologous vaccination courses against  
COVID-19. Disponible en: https://www.ecdc.  
europa.eu/en/news-events/ema-and-ecdc-rec-  
ommendations-heterologous-vaccination-cours-  
vigilancia-genomica. [consultado  
2022].  
6
septiembre  
28. Argentinian Ministry of Health. Comprehensive  
Surveillance and Control Strategy for COVID-19  
and Other Acute Respiratory Infections. 2022. Di-  
sponible en: https://www.argentina.gob.ar/salud/  
coronavirus/vigilancia. [consultado 10 febrero  
2023].  
29. Government of the Province of Buenos Aires.  
Plan provincial público, gratuito y optativo contra  
COVID-19. Disponible en: https://vacunatepba.  
gba.gob.ar. [consultado 10 febrero 2023].  
30. Argentinian Ministry of Health. Recomendaciones  
sobre esquemas heterólogos de vacunación  
COVID-19. 2021. Disponible en: https://bancos.sa-  
lud.gob.ar/sites/default/files/2021-08/recomen-  
dacion-sobre-esquemas-heterologos-de-va-  
es-against-covid-19. [consultado  
2022]  
9
septiembre  
42. Ng OT, Marimuthu K, Lim N, Lim ZQ, Thevasagay-  
am NM, Koh V, et al. Analysis of COVID-19 inci-  
dence and severity among adults vaccinated with  
2-dose mRNA COVID-19 or inactivated SARS-  
CoV-2 vaccines with and without boosters in Sin-  
gapore. JAMA Netw Open 5(8):e2228900, 2022.  
43. Kirsebom F, Andrews N, Sachdeva R, Stowe J,  
Ramsay M, Lopez Bernal J. Effectiveness of ChA-  
dOx1-S COVID-19 booster vaccination against the  
omicron and delta variants in England. Nat Com-  
mun 13(1):7688, 2022.  
44. Stosic M, Milic M, Markovic M, et al. Immunoge-  
nicity and reactogenicity of the booster dose of  
COVID-19 vaccines and related factors: A panel  
study from the general population in Serbia. Vac-  
cines (Basel) 10(6):838, 2022.  
45. AlMadhi M, AlAwadhi A, Stevenson N, et al. Com-  
paring the safety and immunogenicity of homol-  
ogous (Sputnik V) and heterologous (BNT162B2)  
COVID-19 prime-boost vaccination. MedRxiv. [Pre-  
print]. 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.  
24.22279160. [consultado septiembre 21 2022].  
46. Jin JM, Bai P, He W, et al. Gender differences in  
patients with COVID-19: Focus on severity and  
mortality. Front Public Health 8:152, 2020.  
47. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Sex  
and gender differences in the outcomes of vacci-  
nation over the life course. Annu Rev Cell Dev Biol  
33(1):577-99, 2017.  
13. Ranzani OT, Hitchings MDT, de Melo RL, et al.  
Effectiveness of an inactivated Covid-19 vaccine  
with homologous and heterologous boosters  
against ómicron in Brazil. Nat Commun 13:5536,  
2022.  
14. Tan CY, Chiew CJ, Pang D, et al. Vaccine ef-  
fectiveness against Delta, omicron BA.1 and  
cunacion-contra-COVID19.pdf. [consultado  
septiembre 2022].  
9
BA.2 in  
a
highly vaccinated Asian setting:  
a
test-negative design study. Clin Microbiol Infect  
S1198-743X(22)00418-9, 2022. doi: 10.1016/j.  
cmi.2022.08.002. Epub ahead of print.  
31. Argentinian Ministry of Health. Lineamientos  
Técnicos: Resumen de recomendaciones vigentes  
para la Campaña Nacional de Vacunación contra  
la COVID-19. 7th October 2021. Disponible en:  
https://bancos.salud.gob.ar/recurso/lineamien-  
tos-tecnicos-resumen-de-recomendaciones-vi-  
gentes-para-la-campana-nacional-de-0. [consulta-  
do 19 septiembre 2022].  
32. Argentinian Ministry of Health. Priorización de  
primera dosis de vacuna contra COVID-19. 2021.  
Disponible en: https://bancos¢salud¢gob¢ar/  
recurso/priorizacion-deprimera-dosis-de-vacu-  
15. Accorsi EK, Britton A, Shang N, et al. Effectiveness  
of Homologous and Heterologous Covid-19 Boost-  
ers against omicron. N Engl J Med 386(25):2433-  
5, 2022.  
16. Suah JL, Tng BH, Tok PSK, et al. Real-world ef-  
fectiveness of homologous and heterologous  
BNT162b2, CoronaVac, and AZD1222 booster  
vaccination against Delta and omicron SARS-  
CoV-2 infection. Emerging Microbes & Infections  
11(1):1343-5, 2022.  
17. UK Health Security Agency. COVID-19 vaccine  
surveillance report - week 35. 1st September 2021.  
Disponible en: https://assets.publishing.service.  
gov.uk/government/uploads/system/uploads/  
attachment_data/file/1050721/Vaccine-surveil-  
lance-report-week-4.pdf. [consultado 18 septiem-  
bre 2022].  
na-contra-covid-19. [consultado  
2022].  
9
septiembre  
33. World Health Organization-WHO. Interim recom-  
mendations for use of the inactivated COVID-19  
vaccine BIBP developed by China National Bio-  
tec Group (CNBG), Sinopharm. 2021. Disponible  
48. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, et al. Effective-  
ness of a fourth dose of covid-19 mRNA vaccine  
against the ómicron variant among long term care  
residents in Ontario, Canada: test negative design  
study. BMJ 378:e071502, 2022.  
en:  
https://apps.who.int/iris/bitstream/han-  
dle/10665/352470/WHO-2019-nCoV-vaccines-  
SAGE-recommendation-BIBP-2022.1-eng.pdf.  
[consultado 19 septiembre 2022].  
18. Chemaitelly H, Ayoub HH, AlMukdad S. Duration  
of mRNA vaccine protection against SARS-CoV-2